2016年，中国新增肺癌患者82.8万人，且肺癌已成为我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。以往肺癌患者多为中央型肺癌，不同的是，现阶段中央型肺癌占比明显下降;约70%的肺癌病例属于周围型肺癌。

　　对于肺癌，“早诊断、早治疗”可提高患者的生存率。伴随国内医疗水平和群众健康意识的提高，经胸部CT诊断的可疑肺癌患者愈发增多，且多数患者获得了及时、有效的医疗干预;延长了生命。

　　2022年10月19日至10月23日，复旦大学附属中山医院呼吸科与胸外科携手多位专家大咖举办了第八届上海中山肺癌论坛。其中，在“气管镜介入诊疗新技术学习班”的分论坛上，来自广州医科大学附属第一医院的李时悦教授为大家带来“周围型肺癌经气道诊断技术进展”的专题讲课，一起来看!

　　周围型肺癌气道介入诊断技术

　　1.导航技术

　　肺结节导航可用的技术：超细支气管镜

　　超细支气管镜的优点：①1.7mm工作孔道的超细支气管镜;②插入部管旋转功能;③先端部弯曲角度更大;④适配1.7mm工作孔道的活检套装;⑤提高肺外周病灶的活检能力。

　　极细的超声支气管镜(EBUS-UT)是指在超声下的超细镜操作，可以在原有气管镜基础上再往远端前进1-2级，可部分替代引导鞘管，从而进行活检操作。

　　Oki M等[1]纳入305例肺外周病灶(其病灶最大直径≤3cm)患者，其中的150例进行3mm的超薄支气管镜(UTB)检查，另155例使用4mm的细支气管镜(TB-GS)检查。最后发现，74%的UTB组和59%的TB-GS组获得了肺组织标本(P=0.044，Mantel-Haenszel检验);故认为UTB的诊断率高于TB-GS。

　　虚拟(仿真)支气管镜

　　仿真支气管镜导航(VBN)是对肺部进行高分辨薄层CT扫描，并对数据进行计算机重构得到三维图像，且该图像和支气管镜下的图像具有一致性;见图1。

　　图1 VBN

　　VBN可根据患者肺部病灶而推荐一个适宜的路径，以帮助临床获取患者肺组织标本而用于临床确诊。

　　电磁导航支气管镜(ENB)

　　是指以电磁定位技术为基础，依赖高分辨率CT检测DICOM医学数字成像的数据，继而产生三维容积图像，虚拟和真实的支气管图像的操作过程和情景相匹配，从而进行诊断和治疗的技术。

　　据李时悦教授参与的一项研究[2]，17例肺外周病变患者进行ENB引导定位下肺活检(简称电磁导航组，实验组)，同时对患者进行床旁X线定位肺活检(简称X线透视组，对照组)。入组患者的最终诊断依靠外科手术切除病灶行病理检查或随诊12个月至临床治愈确诊。最后发现，电磁导航组肺活检诊断与最终诊断的符合率为80.0%(16/20)，X线透视组为45.0%(9/20)，两组诊断率差异有统计学意义(χ2=5.227，P=0.048)。

　　支气管镜机器人

　　第一个前瞻性、多中心研究[3]纳入53名有EBUS报告的外周肺结节患者，首次在支气管镜机器人辅助下行超声支气管镜下穿刺针活检(EBUS-TBNA)检查，发现96.2%(51/53)的病例定位成功。

　　另外，形状传感机器人辅助支气管镜(SSRAB)最近被用于肺实质病变取样中。Kalchiem-Dekel O团队[4]回顾性分析了美国某癌症中心的131例SSRAB手术、涉及159个肺部病变，发现SSRAB导航的成功率为98.7%(157/159)、总诊断率为81.7%。

　　一项荟萃分析纳入32项研究、涉及1981例肺结节患者[5]，以评估了ENB和VBN对肺结节的诊断率和准确性。其中，ENB组的灵敏度、特异性和曲线下面积(95%置信区间)分别为0.8(0.73-0.85)、0.81(0.71-0.88)和0.87(0.84-0.90);VBN组分别为0.8(0.76-0.83)、0.65(0.56-0.73)和0.81(0.78-0.85);故认为ENB较VBN有更高的特异性，但灵敏度无差异。为此，ENB和VBN均可用于肺结节的诊断，但ENB的特异性高于VBN。

　　值得注意的是，现有肺结节导航技术尚有不足。究其原因，患者的呼吸变化、麻醉时肺容积的变化均可影响导航技术的准确性。一方面，在支气管镜检查中，伴随患者呼吸变化、其肺部病灶也会发生运动。研究[6]指出46例患者(有85个肺部病变)，肺部病灶平均运动为17.6 mm，且肺下叶病灶比上叶病灶移动更明显。

　　另一方面，肺不张会影响CT成像的清晰度、干扰径向探针支气管内超声(RP-EBUS)图像，不利于支气管镜检查。Sagar AS团队[7]募集57名行全麻下支气管镜检查的患者，并发现从麻醉诱导到出现肺不张的中位时间为33分钟(范围3-94分钟);且患者体质指数(BMI)越高、麻醉时间越长，肺不张的节段越多。

　　那么，如何改善导航技术的不足之处?

　　在适宜的麻醉途径下，将SSRAB与便携式三维成像(3D)联用于[8]周围型肺结节患者，大多数患者可以克服肺结节运动和扩散，并提高对周围型肺结节的确诊率。

　　数值化标记人工画图法外周肺结节支气管镜导航技术

　　该技术是指通过数值化标记与手工绘图相结合，调整CT图像角度，使得CT图像与支气管镜下图像一致。

　　李时悦教授团队[8]将入组的外周肺结节患者随机分为数值化标记人工画图法下支气管镜导航组(HBN，48例，见图2)、VBN组42例。HBN组接受超细支气管镜和RP-EBUS活检，VBN组接受RP-EBUS活检，发现HBN与VBN的总诊断率无明显差异(75%vs 61.9%，P=0.25)。

　　图2左肺(左图)、右肺(右图)支气管镜、CT图像及人工画图法导航成像

　　2.定位技术

　　C形臂椎束CT(C臂CT/CBCT)可以通过实时确认来克服固有肺结节的位置差异，从而提高临床诊断率。

　　Kheir F[9]募集62例肺结节患者，有31例患者行ENB-CBCT检查，另31例患者行ENB检查，发现ENB-CBCT组的诊断率为74.2%、ENB组为51.6%(p=0.05)。ENB-CBCT组和ENB组患者的中位手术时间分别是74分钟、90分钟(p=0.02)。

　　共聚焦显微内镜(pCLE)

　　被称为"光学活检"的pCLE可观察支气管和肺泡的弹性纤维结构，表现为平行、椭圆形的成像特征，操作安全性高[10]。pCLE含有Cellvizio支气管探头，其分辨率为3.5μm、观察深度0-50μm，工作通道为2.2mm(见图3)。

　　图3 共聚焦显微内镜

　　3.活检技术

　　活检钳

　　穿刺针

　　Chao TY[11]为比较了穿刺针活检(TBNA)、支气管活检(TBB)和支气管灌洗(BW)这3种活检技术的诊断率差异，遂纳入了182例周围型肺病变(PPLs)患者，并随机分为EBUS常规诊断(CDPs)组94例(即进行TBB和BW);另外88例患者纳入EBUS-TBNA-CDPs组(即进行TBNA、TBB、BW)。最后发现EBUS-TBNA-CDPs组的诊断率为78.4%，显著高于EBUS-CDPs组(60.6%，p=0.015)。另外，TBNA的诊断率为62.5%，高于TBB(48.9%)和BW(19.8%)。而EBUS探头位于PPLs内部的诊断率为78.3%，明显高于靠近病变者(47.2%，p<0.001)。

　　冷冻活检

　　冷冻活检(Cryobiopsy)是一种可获得更大组织样本的新技术，其冷冻探针允许360°方向的活检，可在偏心和邻近定向的病变中实现更有效的活检。

　　当冷冻探针位于病灶内部时，将目标病灶定义为“同心定向”;当探针位于病灶内部、但主要偏向病灶边缘时，将目标病灶定义为“偏心定向”;当探针不在病灶内，仅处于病灶旁边，则目标病灶被归类为“邻近定向”[12]。见图4。

　　图4 径向支气管内超声定位(a：同心定向、b：偏心定向、c：邻近定向)

　　冷冻活检对偏心定向和邻位定向病变的诊断率为75%(18/24)，而钳活检(Forceps biopsy)的诊断率为48.8%(20/41)，两者差异均有统计学意义(p<0.05)。然而，对于同心定向的病灶，冷冻活检与钳活检无显著差异(p=0.501)[12]，见图5。

　　图5 冷冻活检与钳活检在同心定向、偏心和邻近定向病灶中的诊断率

　　4.检测方法

　　检测血液和支气管肺泡灌洗液(BALF)的肿瘤细胞(CTCs)

　　肺癌患者外周血中CTCs含量明显高于良性肺疾病者(5.78±0.57 vs 1.13±0.39，Z=-8.64，P<0.01)。并且，肺癌患者的BALF中肿瘤细胞数明显高于良性肺病变者(6.76±0.89 vs 0.89±0.23，Z=-6.254，P<0.01)[13]。

　　因此，血液和BALF的CTCs检测对鉴别肺癌具有灵敏性，对肺癌的早期诊断具有临床价值。

　　利用BALF细胞游离DNA(cfDNA)鉴别肺癌和良性结节

　　Zeng D[14]等团队对53例实性肺结节患者进行研究，将48例患者的BALF和血浆进行了DNA甲基化分析，发现BALF突变检测肺癌的灵敏度71%、特异性77.8%、准确性72.5%;而BALF甲基化检测肺癌的准确性81.3%、灵敏度和特异性均为81%。与BALF突变和甲基化相比，支气管镜、灌洗细胞学和支气管刷检的灵敏度分别为23%、3.1%和9.7%(P<0.0001)。因此，BALF cfDNA可作为突变和甲基化分析的液体活检介质，且在鉴别肺癌和良性结节时，比传统方法(支气管镜、灌洗细胞学和支气管刷检)具有出更高的灵敏度。

　　周围型肺癌气道介入治疗技术

　　周围型肺癌的气道介入是基于支气管镜的介入技术，包括经支气管镜下高频电凝、氩等离子凝固术、路径消融等手术，现已成为治疗周围型肺癌的重要手段。

　　气道介入可部分或完全清除肿瘤，其手术创面小、临床并发症少，是临床治疗周围型肺癌的重要方法。

　　小结

　　经支气管镜诊断范围已基本覆盖气道、肺部、纵膈病变;

　　外周肺病变是关注热点，经支气管镜诊断阳性率已接近经皮诊断率，但需要联合多种先进的技术和设备;

　　诊断性支气管镜技术在向高精尖发展的同时，也应注意简单、实用、适宜技术;

　　周围型肺癌是介入呼吸病学的主战场之一;

　　外周病变气道介入诊断技术不断改良、完善，为后续的治疗奠定基础;

　　经支气管路径消融治疗周围型肺癌显示了安全性、可行性及初步的有效性;

　　未来需要进一步完善肺外周病变的导引技术及消融技术。

　　参考文献

　　[1]Oki M,Saka H,Ando M,Asano F,Kurimoto N,Morita K,Kitagawa C,Kogure Y,Miyazawa T.Ultrathin Bronchoscopy with Multimodal Devices for Peripheral Pulmonary Lesions.A Randomized Trial.Am J Respir Crit Care Med.2015 Aug 15;192(4):468-76.

　　[2]陈愉,李时悦,陈汉章,钟长镐,钟南山.电磁导航支气管镜实时引导肺活检对肺外周微小病变的诊断价值[J].中华结核和呼吸杂志,2014,37(08):579-582.

　　[3]Chen AC,Pastis NJ Jr,Mahajan AK,Khandhar SJ,Simoff MJ,Machuzak MS,Cicenia J,Gildea TR,Silvestri GA.Robotic Bronchoscopy for Peripheral Pulmonary Lesions:A Multicenter Pilot and Feasibility Study(BENEFIT).Chest.2021 Feb;159(2):845-852.

　　[4]Kalchiem-Dekel O,Connolly JG,Lin IH,Husta BC,Adusumilli PS,Beattie JA,Buonocore DJ,Dycoco J,Fuentes P,Jones DR,Lee RP,Park BJ,Rocco G,Chawla M,Bott MJ.Shape-Sensing Robotic-Assisted Bronchoscopy in the Diagnosis of Pulmonary Parenchymal Lesions.Chest.2022 Feb;161(2):572-582.

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　　[10]罗为展,钟长镐,陈愉,陈小波,唐纯丽,李时悦.肺癌体内共聚焦激光显微内镜成像的初步观察[J].中华结核和呼吸杂志,2015,38(10):792-793.

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　　[14]Zeng D,Wang C,Mu C,Su M,Mao J,Huang J,Xu J,Shao L,Li B,Li H,Li B,Zhao J,Jiang J.Cell-free DNA from bronchoalveolar lavage fluid(BALF):a new liquid biopsy medium for identifying lung cancer.Ann Transl Med.2021 Jul;9(13):1080.